Entzündungsfördernde Zytokine können ein zentraler Faktor bei Depressionen nach einem Schlaganfall sein
Die Depression nach Schlaganfall, auch Post-Stroke-Depression (PSD) genannt, betrifft etwa ein Drittel aller Personen, die einen Schlaganfall überleben. Der Zustand kann relativ kurz nach der akuten Hirnschädigung auftreten und ist mit schlechterer Rehabilitation, niedrigerer Lebensqualität, erhöhtem Risiko für neue Schlaganfälle und höherer Sterblichkeit verbunden. Ein Übersichtsartikel von Zhang und Kollegen aus dem Jahr 2023 untersucht, wie die entzündlichen Signalstoffe des Körpers dazu beitragen können, zu erklären, warum Depressionen nach Schlaganfall auftreten, und ob diese Signalstoffe langfristig Ziele für neue Behandlungen werden können.
Bei einem Schlaganfall wird das Gehirngewebe geschädigt und sterbende Zellen geben Signale frei, die das Immunsystem aktivieren. Unter anderem werden Mikroglia, die hirneigenen Immunzellen, aktiviert, die beginnen können, proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-1β, IL-6 und IL-18 zu produzieren. Diese Reaktion ist ein natürlicher Teil der körpereigenen Reaktion auf Gewebeschäden, aber wenn die Entzündung stark oder lang anhält, kann sie die Schäden im Gehirn verschlimmern. Im Gegensatz dazu können entzündungshemmende Zytokine wie IL-10 die Immunantwort unterdrücken und die Gewebereparatur unterstützen.
Der Artikel zeigt insbesondere auf vier proinflammatorische Zytokine hin. TNF-α steigt früh nach einem ischämischen Schlaganfall an und wurde unter anderem mit einer Störung der Blut-Hirn-Schranke, erhöhtem oxidativem Stress und größeren neuronalen Schäden in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit PSD wurden höhere TNF-α-Spiegel als bei Schlaganfallpatienten ohne Depression berichtet.
Auch nach einem akuten ischämischen Schlaganfall ist IL-1β erhöht und kann unter anderem die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke erhöhen, die Migration von Leukozyten fördern und die Produktion anderer entzündlicher Zytokine verstärken. In Tiermodellen der PSD wird eine erhöhte IL-1β-Aktivität im Hippocampus beobachtet, und klinische Studien haben Zusammenhänge zwischen IL-1β und der Entwicklung von Depressionen in den Monaten nach dem Schlaganfall gefunden. Die Ergebnisse sind jedoch nicht eindeutig und genetische Unterschiede können den Zusammenhang beeinflussen.
IL-6 wird als besonders interessanter Signalstoff hervorgehoben, da er sowohl schädliche als auch schützende Wirkungen haben kann. Unmittelbar nach einem Schlaganfall fungiert IL-6 primär als Teil der Entzündungsreaktion und wurde mit einem höheren Infarktvolumen und einer höheren Schwere der Erkrankung in Verbindung gebracht. Später kann IL-6 dagegen die Neurogenese und Angiogenese unterstützen. Bei PSD wurden erhöhte IL-6-Spiegel sowohl kurz nach dem Schlaganfall als auch bis zu einem Jahr später gefunden, und der Spiegel kann mit dem Grad der depressiven Symptome in Zusammenhang stehen.
IL-18 ist ein weiteres proinflammatorisches Zytokin, das unter anderem durch das NLRP3-Inflammasom aktiviert wird. Höhere IL-18-Spiegel werden vor allem bei schweren ischämischen Schlaganfällen beobachtet, und mehrere Studien deuten auf einen Zusammenhang mit PSD hin. Eine Studie fand beispielsweise höhere Serum-IL-18-Werte bei Patienten, die später PSD entwickelten. Andere Studien haben jedoch entgegengesetzte Ergebnisse gefunden, was unterstreicht, dass der Zusammenhang noch nicht vollständig geklärt ist.
Das entzündungshemmende Zytokin IL-10 scheint dagegen eine schützende Funktion zu haben. IL-10 kann entzündliche Signalwege hemmen, die Läsionsgröße reduzieren und die Neurogenese fördern. Patienten mit niedrigeren IL-10-Werten einen Monat nach Schlaganfall hatten in einer Studie ein höheres Risiko, PSD zu entwickeln. Es gibt jedoch auch Studien, die diesen Zusammenhang nicht finden.
Wie kann eine Entzündung zu Depressionen führen?
Die Autoren der Studie gehen davon aus, dass es wahrscheinlich nicht nur einen einzigen Mechanismus gibt. Zytokine können mehrere biologische Systeme gleichzeitig beeinflussen. Sie können unter anderem die HPA-Achse aktivieren und den Cortisolspiegel erhöhen, den Serotonin-, Dopamin- und Glutamatstoffwechsel beeinflussen, das Kynurenin-System aktivieren und den neurotrophen Faktor BDNF reduzieren. Außerdem können sie zur Schädigung der Blut-Hirn-Schranke, zur Aktivierung von Mikroglia, zu mitochondrialer Dysfunktion und zu einer verminderten Neurogenese im Hippocampus beitragen.
Die Abbildung auf Seite 7 fasst diese Mechanismen in einem Modell zusammen. Hier wird der Schlaganfall als Ausgangspunkt eines entzündlichen Ungleichgewichts dargestellt, das unter anderem durch genetische Faktoren, Darmmikrobiota, Alter und Geschlecht beeinflusst wird. Die anhaltende Verschiebung zwischen pro- und anti-entzündlichen Zytokinen kann dann unter anderem BDNF, die HPA-Achse, Neurotransmitter, das Cynurenin-System, Mitochondrien und die Blut-Hirn-Schranke beeinflussen und insgesamt zur Entwicklung der PSD beitragen.
Auch die Darmmikrobiota wird als möglicher Faktor genannt. Bei Menschen mit PSD wurden Veränderungen der Darmflora berichtet, einschließlich einer geringeren Prävalenz von Bifidobacterium, die möglicherweise systemische Entzündungen fördern. Gleichzeitig scheinen genetische Polymorphismen in den Genen für Zytokine wie TNF-α, IL-1β und IL-10 die individuelle Anfälligkeit zu beeinflussen.
Mögliche neue Behandlungen
PSD wird heute hauptsächlich mit Antidepressiva behandelt, insbesondere mit SSRI-Präparaten. Die Autoren betonen jedoch, dass eine Behandlung, die direkt auf die Entzündung abzielt, eine zukünftige Ergänzung sein könnte. Zu den interessantesten Möglichkeiten gehören die Hemmung von TNF-α, IL-6 und IL-18 sowie die Stimulation von IL-10-bezogenen Signalwegen. Es werden unter anderem TNF-Hemmer wie Etanercept und Infliximab sowie IL-6-bezogene Behandlungen wie Sirukumab und Siltuximab genannt.
Andere mögliche Strategien umfassen Statine, Minocyclin, gegen Inflammasome gerichtete Behandlungen, miRNA-basierte Therapien und Substanzen, die die Mikroglia-Aktivierung dämpfen. Ein Großteil dieser Forschung ist jedoch noch präklinisch oder beruht indirekt auf Studien zu Depression, Schlaganfall oder anderen entzündlichen Erkrankungen statt speziell zu PSD.
Fazit
Die Hauptbotschaft von Zhang und Kollegen ist, dass Entzündungen wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Depressionen nach Schlaganfall spielen. Insbesondere TNF-α, IL-1β, IL-6 und IL-18 scheinen Prozesse zu fördern, die das Stresssystem des Gehirns, Neurotransmitter, Neuroplastizität und Zellüberleben beeinflussen, während IL-10 möglicherweise eine schützende Funktion hat. Gleichzeitig sind die Mechanismen komplex und mehrere Zytokine haben je nach Zeitpunkt nach Schlaganfall unterschiedliche Wirkungen.
Die Autoren fordern insbesondere weitere Forschungen zu genetischen Unterschieden, optimalen Behandlungszeiten, Biomarkern und der Sicherheit entzündungshemmender Therapien. Die Forschungsarbeit ist vielversprechend, aber noch nicht reif genug, um Zytokine als sichere, routinemäßige Therapieziele bei PSD einzusetzen.
Quellen
2023 Zhang — Inflammatory Cytokines in Post-stroke Depression
