Inflammatoriska cytokiner kan vara en central faktor vid depression efter stroke
Depression efter stroke, även kallad post-stroke depression (PSD), drabbar ungefär en tredjedel av alla personer som överlever en stroke. Tillståndet kan uppstå relativt kort tid efter den akuta hjärnskadan och är förknippat med sämre rehabilitering, lägre livskvalitet, ökad risk för nya stroke och högre dödlighet. En översiktsartikel av Zhang och kollegor från 2023 undersöker hur kroppens inflammatoriska signalsubstanser kan bidra till att förklara varför depression uppstår efter stroke, och om dessa signalsubstanser på längre sikt kan bli mål för nya behandlingar.
När en stroke inträffar skadas hjärnvävnad och döende celler frigör signaler som aktiverar immunförsvaret. Bland annat aktiveras mikroglia, hjärnans egna immunceller, som kan börja producera proinflammatoriska cytokiner såsom TNF-α, IL-1β, IL-6 och IL-18. Denna reaktion är en naturlig del av kroppens svar på vävnadsskada, men om inflammationen blir kraftig eller långvarig kan den samtidigt förvärra skadan i hjärnan. Å andra sidan kan antiinflammatoriska cytokiner såsom IL-10 dämpa immunsvaret och stödja vävnadsreparation.
Artikeln pekar särskilt på fyra proinflammatoriska cytokiner. TNF-α ökar tidigt efter ischemisk stroke och har bland annat förknippats med störning av blod-hjärnbarriären, ökad oxidativ stress och större neuronal skada. Hos patienter med PSD har det rapporterats högre TNF-α-nivåer än hos strokepatienter utan depression.
IL-1β är likaså förhöjd efter akut ischemisk stroke och kan bland annat öka permeabiliteten i blod-hjärn-barriären, främja migration av leukocyter och förstärka produktionen av andra inflammatoriska cytokiner. I djurmodeller av PSD ses ökad IL-1β-aktivitet i hippocampus, och kliniska studier har funnit samband mellan IL-1β och utvecklingen av depression under månaderna efter stroke. Resultaten är dock inte helt entydiga och genetiska skillnader kan möjligen påverka sambandet.
IL-6 framhålls som en särskilt intressant signalsubstans eftersom den både kan ha skadliga och skyddande effekter. Omedelbart efter stroke fungerar IL-6 främst som en del av den inflammatoriska reaktionen och har kopplats till större infarktvolym och större sjukdomssvårighetsgrad. Senare kan IL-6 däremot stödja neurogenes och angiogenes. Vid PSD har förhöjda IL-6-nivåer hittats både kort efter stroke och upp till ett år senare, och nivån kan vara relaterad till graden av depressiva symtom.
IL-18 är ytterligare ett proinflammatoriskt cytokin som aktiveras genom bland annat NLRP3-inflammasomet. Högre IL-18-nivåer ses särskilt vid svåra ischemiska stroke och flera studier tyder på ett samband med PSD. En studie fann till exempel högre serum-IL-18 hos patienter som senare utvecklade PSD. Andra studier har dock funnit motsatt resultat, vilket understryker att sambandet ännu inte är helt klarlagt.
Det antiinflammatoriska cytokin IL-10 verkar däremot kunna ha en skyddande funktion. IL-10 kan hämma inflammatoriska signalvägar, begränsa lesionsstorleken och främja neurogenes. Patienter med lägre IL-10-nivåer en månad efter stroke hade i en studie större risk att utveckla PSD. Det finns dock också studier som inte finner detta samband.
Hur kan inflammation leda till depression?
Enligt författarna finns det sannolikt inte en enda mekanism. Cytokiner kan påverka flera biologiska system samtidigt. De kan bland annat aktivera HPA-axeln och öka kortisolnivåerna, påverka omsättningen av serotonin, dopamin och glutamat, aktivera kynureninsystemet och minska nivån av den neurotrofiska faktorn BDNF. De kan dessutom bidra till skador på blod-hjärnbarriären, mikroglyaktivering, mitokondriedysfunktion och minskad neurogenes i hippocampus.
Figuren på sidan 7 samlar dessa mekanismer i en modell. Här framställs stroke som utgångspunkt för en inflammatorisk obalans som påverkas av bland annat genetiska faktorer, tarmmikrobiota, ålder och kön. Den ihållande förskjutningen mellan pro- och antiinflammatoriska cytokiner kan sedan påverka bland annat BDNF, HPA-axeln, neurotransmittorer, kynureninsystemet, mitokondrier och blod-hjärnbarriären och tillsammans bidra till utvecklingen av PSD.
Tarmmikrobioten nämns också som en möjlig medspelare. Hos personer med PSD har förändringar i tarmfloran rapporterats, inklusive lägre förekomst av Bifidobacterium, vilket potentiellt kan främja systemisk inflammation. Samtidigt verkar genetiska polymorfer i gener för cytokiner som TNF-α, IL-1β och IL-10 kunna påverka den individuella sårbarheten.
Möjliga nya behandlingar
PSD behandlas idag främst med antidepressiva medel, särskilt SSRI-preparat. Författarna betonar dock att behandling direkt riktad mot inflammationen kan bli ett framtida komplement. Bland de mest intressanta möjligheterna är hämning av TNF-α, IL-6 och IL-18 samt stimulering av IL-10-relaterade signalvägar. Det nämns bland annat TNF-hämmare som etanercept och infliximab och IL-6-riktade behandlingar som sirukumab och siltuximab.
Andra möjliga strategier inkluderar statiner, minocyklin, behandling riktad mot inflammasomer, miRNA-baserade terapier och läkemedel som dämpar mikrogliaaktivering. Mycket av denna forskning är dock fortfarande prekliniskt eller indirekt baserad på studier av depression, stroke eller andra inflammatoriska sjukdomar snarare än specifikt PSD.
Slutsats
Zhang och kollegors huvudbudskap är att inflammation sannolikt spelar en viktig roll i utvecklingen av depression efter stroke. Särskilt TNF-α, IL-1β, IL-6 och IL-18 verkar kunna främja processer som påverkar hjärnans stresssystem, neurotransmittorer, neuroplasticitet och cellöverlevnad, medan IL-10 möjligen har en skyddande funktion. Samtidigt är mekanismerna komplexa och flera cytokiner har olika effekter beroende på tidpunkten efter stroke.
Forskningsfältet är därför lovande, men ännu inte tillräckligt moget för att cytokiner ska kunna användas som säkra, rutinmässiga behandlingsmål vid PSD. Författarna efterlyser särskilt mer forskning om genetiska skillnader, optimala behandlingstider, biomarkörer och säkerheten hos antiinflammatoriska behandlingar.
Källor
2023 Zhang — Inflammatory Cytokines in Post-stroke Depression
